Oyuna karakter seçilerek başlanır. Sorcerer (büyücü), Paladin (kutsal şövalye), Barbarian (Barbar), Necromancer(Ölüm büyücüsü), Amazon, eğer eklenti paketiniz Lord of Destruction de varsa Assasin (Suikastçi) veya Druid (Doğa büyücüsü) seçebileceğiniz karakter çeşitlerini meydana getiriyor. Oyunun konusu, birinci oyunda öldürdüğümüz Diablo(Lord of Terror)'nun, birinci oyundaki kahramanımızın bedenini ele geçirdikten sonra, daha da güçlenerek dünya üzerinde terör estirmesiyle başlıyor. Oyun boyunca kahramanımızla Diablo'yu ve diğer kardeşlerini (Mephisto(Lord of Hatred), Baal(Lord of Destruction)) dünyadan kovmaya çalışıyoruz.